Wilhelm wurde als einziges Kind von Prinz Wilhelm II. von Oranien und Maria Henrietta Stuart, älteste Tochter König Karls I. von England, acht Tage nach dem frühen Tod seines Vaters geboren. Die Familie Oranien-Nassau war die bedeutendste Adelsfamilie in den Niederlanden. Nach einer streng calvinistischen Erziehung am preußischen Hof wurde er 1672 nach dem Sturz Johan de Witts zum Statthalter, Generalkapitän und Admiral der Republik der Sieben Vereinigten Niederlande gewählt.
Im Französisch-Niederländischen Krieg (1672–1678/79) wehrte er entschlossen und erfolgreich die Truppen des französischen Königs Ludwig XIV. ab und konnte die Unabhängigkeit des Landes erhalten.
1677 heiratete er seine Cousine Prinzessin Maria von England, die protestantische Tochter des späteren englischen Königs Jakob II. und dessen erster Ehefrau Anne Hyde. Mit der im Jahre 1685 erfolgten Thronbesteigung von König Jakob II. wurde Maria die Thronfolgerin von England und Schottland.
Infolge der Versuche der Rekatholisierung Englands durch König Jakob II. baten die im englischen Parlament dominierenden Whigs Prinz Wilhelm um Hilfe; dieser landete am 5. November 1688 in England und vertrieb seinen Schwiegervater und Onkel Jakob ins französische Exil (Glorious Revolution).
Nachdem Wilhelm und seine Frau der Bill of Rights am 22. Januar 1689 zugestimmt hatten, erklärte ihn das Parlament am 13. Februar zusammen mit Maria zum neuen König. Am 11. April 1689 wurden Maria II. und Wilhelm III. zusammen in einer bis heute in Europa einzigartigen Doppelkrönung in der Westminster Abbey gekrönt. Nach Marias Tod im Jahre 1694 regierte Wilhelm allein.
Im Pfälzischen Erbfolgekrieg schmiedete er die sogenannte Große Allianz, die 1701 zu Beginn des Spanischen Erbfolgekriegs erneuert wurde und sich gegen das expandierende Frankreich wandte.
In der Regierungszeit Wilhelms gelang es dem englischen Parlament, seine Rechte – meist gegen königlichen Widerstand – wesentlich zu erweitern. So wurde beispielsweise die Bill of Rights verabschiedet, die parlamentarische Verantwortlichkeit von Ministern durchgesetzt und die Bank von England gegründet.
Wilhelm III. starb am 19. März 1702 im Kensington Palace an den Folgen eines Reitunfalls. Er wurde an der Seite seiner Gemahlin in der Westminster Abbey beigesetzt. Da die Ehe nach drei Fehlgeburten kinderlos geblieben war, setzte Wilhelm per Testament Johann Wilhelm Friso von Nassau-Diez als Universalerben ein. Auf dem englischen Thron folgte ihm seine Schwägerin, Marias jüngere Schwester Anna.